阿尔兹海默病与多种细胞状态有关，但这些状态如何影响阿尔兹海默病的发病，目前研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Cellular communities reveal trajectories of brain ageing and Alzheimer's disease”的研究报告中，来自耶路撒冷希伯来大学等机构的科学家们通过研究对来自老年人群的160多万个大脑细胞进行分析补货到了阿尔兹海默病早期阶段中所发生的细胞改变，这或许就能潜在揭示预防老年人群痴呆症最常见原因的新途径。
文章中，研究人员还发现了另一种细胞群体，其能驱动老年人的大脑走在一条不同的道路上切并不会引起阿尔兹海默病。研究者Philip De Jager博士说道，我们的研究强调了阿尔兹海默病是多种细胞和其之间相互作用的一种疾病，而并不仅仅是一类功能失调的细胞所致。因此研究人员或许需要修饰细胞群体来保持机体的认知功能，而本文研究则揭示了导致阿尔兹海默病的时间序列中的一些点，或许研究人员就能对其进行干预。
这项研究是一种技术奇迹，其巧妙地结合了新的分子技术、机器学习技术和大量老年人群所捐赠的大脑组织样本；尽管此前研究人员通过对阿尔兹海默病患者的大脑样本进行研究为阐明参与该病发生的分子提供了新的见解，但其并没有揭示导致阿尔兹海默病的一系列事件中到底哪些基因在发挥作用，以及在这一过程的每个步骤到底都有哪些细胞参与其中。研究者De Jager说道，此前研究分析的是整个大脑样本，其失去了所有的细胞细节；这项研究中，我们利用现有工具在单细胞水平上以更精细的分辨率观察了大脑，当我们将这一点与大脑捐赠者在死亡前的认知状态的详细信息进行结合分析后，我们就能从疾病的最早期阶段重建大脑衰老的轨迹。这项最新分析需要400多个大脑，而这些大脑都是由来自芝加哥拉什大学的“宗教秩序研究和记忆与衰老研究计划”（Religious Orders Study and the Memory & Aging Project）所提供的。
在每个大脑中，研究人员从受阿尔兹海默病和衰老影响的大脑区域中收集了数千个细胞，随后他们对每个细胞进行单细胞RNA测序，这一过程就能读出细胞的活性以及哪些细胞处于活跃状态。随后研究人员通过所开发的算法和机器学习技术对所有160万个细胞的数据进行分析，旨在识别出样本中存在的细胞类型以及其与其它细胞之间的相互作用。研究者Menon说道，这些方法或能让我们观察到能改变大脑功能和机体认知损伤的潜在序列分子事件，多亏了大量的大脑捐赠者和细胞，研究人员才有幸获得了足够的数据。
由于这些大脑组织来自于患病过程中不同阶段的个体，因此研究人员就能够解决阿尔兹海默病研究中的一个主要挑战，即识别出参与阿尔兹海默病发生的细胞变化的顺序，并将这些改变与正常大脑衰老相关的变化区分开来。研究人员认为，两种不同类型的小胶质细胞或许就会开始淀粉样蛋白和tau蛋白积累的过程，而这就是阿尔兹海默病发生的特征。当病理积累后，称之为星形胶质细胞的不同细胞或许在改变大脑中电连接方面扮演着重要角色，这或许就会导致机体认知功能受损，这些细胞之间会相互交流并产生额外的细胞类型，从而严重损坏人类大脑的功能。
这些令人兴奋的新发现或能帮助研究人员开发创新性的疗法来治疗人类阿尔兹海默病和大脑衰老；通过理解单一细胞如何促进疾病的不同阶段，研究人员将会知道减少每名个体机体中致病细胞群活性的最佳方法，从而促使大脑细胞恢复到正常状态。综上，本文研究结果为阐明阿尔兹海默病的病理生理学特性的新视角提供了一定的细胞基础，从而也为开发新型个体化疗法提供了一些研究基础。
原始出处：
Gilad Sahar Green, Masashi Fujita, Hyun-Sik Yang, et al. Cellular communities reveal trajectories of brain ageing and Alzheimer's disease, Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07871-6
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